从上世纪50年代后期到70年代中期，万里在北京市工作。1958年3月至1966年10月，万里任中共北京市委书记处书记，其中1958年8月至1966年6月任北京市副市长。1959年9月至1977年11月，万里任北京第二至四届政协副主席。
1973年5月，万里担任中共北京市委书记、市革委会副主任，直至1975年1月被任命为铁道部部长，轻工业部第一副部长。
1977年6月，万里调任中共安徽省委第一书记，并于1978年1月至1979年12月担任安徽省革委会主任。
1980年4月万里调任任国务院副总理。1980年8月至1982年5月，万里兼任国家农委主任，1980年9月，在中共十一届五中全会上，万里当选为中央书记处书记。1982年后，万里兼任中央绿化委员会主委，国务院退伍军人和军队离休退休干部安置领导小组组长，中央五讲四美三热爱活动委员会主任，全国农业区划委员会主任，中国网球协会名誉主席，同年当选为中共第十二届中央政治局委员，中央书记处书记。
